สาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดคือภาวะขาดธาตุเหล็ก ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญอันหนึ่งสำหรับการสร้างเม็ดเลือดแดงของร่างกาย 

1. เกิดจากการกินอาหารที่มีธาตุเหล็กไม่เพียงพอกับความต้องการของร่างกายเช่น กินเนื้อสัตว์ เครื่องในสัตว์ นม และไข่ น้อยเกินไป อาหารเหล่านี้มีธาตุเหล็กมาก ซึ่งลำไส้สามารถดูดซึมไปใช้ประโยชน์ได้มากกว่าธาตุเหล็กที่อยู่ในพืชผัก

ผู้ที่เบื่ออาหารจากการเจ็บป่วยเรื้อรังด้วยโรคอื่นๆ (เช่น วัณโรคปอด มะเร็ง เอดส์) หรือผู้สูงอายุที่กินอาหารได้น้อยหรือไม่ครบส่วน (เช่น ไม่มีฟันเคี้ยวเนื้อสัตว์) ก็อาจได้รับธาตุเหล็กน้อยเกินไป

ผู้ที่กินอาหารมังสวิรัติ ชีวจิต หรือแมกโครไบโอติก อย่างเคร่งครัดและไม่ถูกหลักโภชนาการ คือกินแต่พืชผักเป็นหลัก ก็อาจขาดธาตุเหล็กได้ เนื่องจากถึงแม้ในพืชผักจะมีธาตุเหล็กอยู่ แต่ธาตุเหล็กในพืชผักถูกลำไส้ดูดซึมเข้าร่างกายได้น้อย โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ากินพร้อมข้าวซึ่งมีสารไฟเทต (phytate) ที่ขัดขวางการดูดซึมของธาตุเหล็ก

นอกจากนี้ เด็กในวัย 2 ขวบแรก และเด็กวัยรุ่นในช่วงกำลังเจริญเติบโต รวมทั้งหญิงตั้งครรภ์ (ซึ่งมีความต้องการธาตุเหล็กเพิ่มขึ้นกว่าคนปกติ เพื่อนำไปใช้ในการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์) ถ้าไม่ได้กินธาตุเหล็กให้เพียงพอ ก็มักจะเกิดภาวะโลหิตจางได้

2. เกิดจากการเสียธาตุเหล็กออกไปกับเลือดเช่น มีประจำเดือนออกมาก (พบได้บ่อยในหญิงวัยรุ่นและวัยเจริญพันธุ์) ตกเลือดเนื่องจากแท้งบุตรหรือคลอดบุตร เลือดออกจากกระเพาะอาหาร (ถ่ายอุจจาระเป็นสีดำ) จากการใช้ยาแก้ปวดข้อและสาเหตุอื่นๆ เลือดออกเรื้อรังในผู้ที่เป็นริดสีดวงทวาร (ถ่ายเป็นเลือดสด) เป็นโรคพยาธิปากขอ เป็นต้น

ในระยะที่มีภาวะโลหิตจางเล็กน้อย มักไม่มีอาการแสดงชัดเจน หรือผู้ป่วยที่มีโลหิตจางแบบค่อยเป็นค่อยไปทีละน้อย ผู้ป่วยก็อาจไม่รู้สึกว่าตัวเองมีอาการผิดปกติใดๆ ก็ได้

ในรายที่มีภาวะโลหิตจางมาก หรือเกิดขึ้นฉับพลัน (เช่น ตกเลือด) ก็มักจะมีอาการอ่อนเพลีย ทำอะไรรู้สึกเหนื่อยง่าย หน้ามืด มึนงง เวียนศีรษะ เบื่ออาหาร ถ้าเป็นมากอาจมีอาการใจหวิว ใจสั่นร่วมด้วย

ผู้ที่มีภาวะโลหิตจางชัดเจน มักพบว่ามีอาการหน้าตาซีดเซียว ฝ่ามือซีด เล็บซีด เยื่อบุเปลือกตา ริมฝีปาก และลิ้นซีดขาวกว่าปกติ

ภาวะซีดหรือโลหิตจาง เป็นอาการแสดงของโรค ซึ่งอาจมีสาเหตุได้หลากหลาย นอกจากภาวะขาดธาตุเหล็กแล้ว ยังอาจเกิดจากสาเหตุอื่น เช่น

• ภาวะขาดอาหารหรือโปรตีน ซึ่งเป็นองค์ประกอบร่วมกับธาตุเหล็กในการสร้างเม็ดเลือดแดง นอกจากภาวะซีดแล้ว ผู้ป่วยอาจมีอาการขาดอาหาร เช่น ผอมแห้ง เท้าบวม ผมแดง เป็นต้น
• ทาลัสซีเมีย ซึ่งเป็นโรคโลหิตจางเนื่องจากมีความผิดปกติทางพันธุกรรม ทำให้ร่างกายสร้างเม็ดเลือดแดงที่ผิดปกติ แตกสลายง่าย จึงมีอาการซีดเหลืองอย่างเรื้อรังมาตั้งแต่เล็ก มีหน้าตาแปลก ม้ามโต (คลำได้ก้อนที่บริเวณใต้ชายโครงซ้าย) พบมากในคนอีสานและคนเหนือ
• โลหิตจางจากภาวะไขกระดูกฝ่อหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาว ผู้ป่วยมักมีอาการซีดร่วมกับไข้มีจุดแดงจ้ำเขียวตามผิวหนัง มีเลือดออกตามที่ต่างๆ (เช่น เลือดกำเดาไหล เลือดออกตามไรฟัน)
• ไตวายเรื้อรัง ผู้ป่วยมักมีอาการซีด อ่อนเพลียร่วมกับคลื่นไส้ เท้าบวม มักมีประวัติเป็นโรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง หรือโรคไตมาก่อน